Síndrome pulmón-riñón
El síndrome pulmón-riñón se define como una combinación de hemorragia alveolar difusa y glomerulonefritis. La coexistencia de estas dos afecciones clínicas se produce por enfermedades con distintos mecanismos patogénicos. Las vasculitis sistémicas primarias y el síndrome de Goodpasture son las etiologías más frecuentes. El lupus eritematoso sistémico, otras colagenopatías, las vasculitis con anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos negativos y las secundarias a drogas son causas mucho menos comunes.
El diagnóstico temprano basado en criterios clínicos, radiológicos, de laboratorio e histológicos, permite iniciar el tratamiento disminuyendo su elevada morbi-mortalidad. La terapéutica se basa en el objetivo de esta revisión la cual es analizar los distintos tipos de SPR clasificándolos de acuerdo a sus mecanismos patogénicos y describir su epidemiología, patogenia, anatomía patológica, diagnóstico y tratamiento.
El diagnóstico de SPR se basa en la identificación de hallazgos clínicos, radiológicos, de laboratorio e histológicos.
Este último, si bien es el método diagnóstico de certeza, en ocasiones, sobre todo en pacientes graves, es de difícil realización. Los síntomas pueden depender de la enfermedad propiamente dicha, de las complicaciones infecciosas secundarias a la inmunosupresión o funcionales por lesiones de órganos. La presentación clínica
pulmonar es generalmente aguda o subaguda. Existen casos poco frecuentes de curso crónico con más de un año de evolución. El 50% de las HAD se presentan con insuficiencia respiratoria requiriendo ventilación mecánica.
En series de casos, la duración media desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico fue de 2.9 meses. Los síntomas más frecuentes son disnea, tos y fiebre de bajo grado. La hemoptisis es la manifestación clínica más común en la HAD, presentándose en el 65% al 70% de los casos. La presencia de infiltrados pulmonares bilaterales y difusos con anemia aguda (hallazgo constante) sugiere fuertemente HAD..
Cuando el cuadro clínico se presenta con fiebre e infiltrados, sin enfermedad previa y sin hemoptisis, se plantea el diagnóstico diferencial con neumonía aguda de la comunidad. La manifestación clínica renal del SRP puede expresarse como hematuria glomerular asintomática con función renal normal, síndrome nefrítico o GN rápidamente evolutiva con insuficiencia renal aguda grave. El síndrome nefrítico-nefrótico es poco frecuente, siendo un factor de riesgo de HAD en el LES.
El examen físico cardiopulmonar es variable dependiendo de si el paciente está estable o tiene insuficiencia respiratoria. En la auscultación pulmonar frecuentemente se escuchan estertores crepitantes bilaterales. La presencia de artritis, sinovitis, inflamación ocular, sinusitis, púrpura, neuropatía periférica, son síntomas y signos que se observan en el SRP y orientan su etiología.
Las alteraciones en el volumen urinario (oliguria, anuria), edema e hipertensión arterial sugieren enfermedad renal.
Estudios de imágenes: en la radiografía de tórax (Rx Tx) el hallazgo más frecuente es el de ocupación alveolar bilateral difusa, con broncograma aéreo, afectando predominantemente ambas bases pulmonares, respetando vértices y ángulos costo-frénicos. Ocasionalmente los infiltrados son unilaterales y en pocos pacientes la Rx Tx es normal. La tomografía computada (TC) de tórax muestra áreas de consolidación alveolar y zonas en vidrio esmerilado.
Estas opacidades suelen aparecer agudamente y cambian de lugar, extensión y densidad en escaso tiempo. Disminuyen rápidamente y desaparecen sin consecuencias.
La HAD debe diferenciarse, con la TC de tórax, de otras causas de opacidades alveolares como edema cardiogénico, no cardiogénico y afecciones inflamatorias
o infecciosas. La resolución radiológica cuando cesa la hemorragia, ocurre en 3-4 días. En pacientes con episodios recurrentes de HAD la TC de tórax puede tener un modelo reticular con engrosamiento septal.
Laboratorio: la presencia de eritrosedimentación y proteína C reactiva (PCR) elevadas son indicadores de inflamación activa, con muy alta sensibilidad. Pueden ser útiles en el seguimiento clínico-terapéutico. En la patogenia de la anemia interviene la hemorragia alveolar aguda, un componente inflamatorio, ferropenia en casos crónicos y la insuficiencia renal cuando está presente. Los leucocitos y plaquetas se encuentran habitualmente elevados en las vasculitis y descendidos en el LES. El estudio de gases en sangre objetiva si el paciente tiene o no insuficiencia respiratoria, su gravedad y determina la terapia correspondiente. La función renal se investigará rápidamente. El examen microscópico de la orina, realizado por un experto, es de fundamental importancia para el diagnóstico de glomerulonefritis (glóbulos rojos dismórficos, acantocitos, cilindros hemáticos, y proteinuria).
La proteinuria en orina de 24 horas determina su grado y es útil para el seguimiento clínico-terapeútico. El diagnóstico diferencial inicial del SRP con neumonía y/o sepsis es difícil. Los cultivos de esputo, del lavado broncoalveolar, orina y hemocultivos se solicitan rutinariamente y el tratamiento antibiótico se inicia mientras se esperan los resultados microbiológicos. Estudios funcionales: la difusión de monóxido de carbono es alta en casos agudos de hemorragia pulmonar. Un aumento mayor al 30% del basal o ³ 130% del predicho es fuertemente sugestivo de HAD y es útil para monitorizar su evolución.
Este estudio habitualmente es de muy difícil realización debido a la inestabilidad y estado de los enfermos Broncoscopia: el lavado broncoalveolar es considerado el método de elección para el diagnóstico de HAD. Si las alícuotas seriadas del líquido del lavado muestran un retorno con mayor hemorragia al final, el diagnóstico es inequívoco. Además, sirve para descartar lesión de la vía aérea e infección pulmonar. Cuando la hemorragia es reciente el lavado contiene abundantes macrófagos cargados con hemosiderina. La ausencia de estos últimos
con clínica pulmonar activa excluye la HAD.
Investigación de la etiología: en los pacientes con SPR los ANCA siempre serán determinados inicialmente.
En los pacientes con SPR con o sin otras manifestaciones sistémicas y ANCA-C positivos con anticuerpos anti PR3, la sensibilidad para el diagnóstico de GW es del 75 al 90%. Alrededor del 15 al 25% de los pacientes con PAM o SCHS tienen ANCA anti PR positivos. Los ANCA-P no tienen alta sensibilidad ni especificidad para vasculitis primarias.
Los ANCA-P con anticuerpos dirigidos contra otros antígenos no MPO, se observan en vasculitis asociadas a drogas, colagenopatías, infecciones, enfermedades inflamatorias, enfermedades hepatobiliares y cáncer. El ANCA dirigido contra MPO es observado entre el 56 y el 87% de pacientes con PAM, 35 al 50% de pacientes con SCHS y entre el 5 y el 20% de pacientes con GW. La distinción entre GW, PAM y SPR-ANCA positivos idiopático es difícil aun con la histología. Debido a que el tratamiento es similar, el diagnóstico de SPR por vasculitis sistémica primaria ANCA positivos (tipo anti P3R o anti MPO) es suficiente para iniciarlo. El SCHS es una entidad clínica más frecuentemente reconocible que las otras vasculitis sistémicas primarias debido a la presencia constante de asma e hipereosinofilia en sangre y tejidos. Aproximadamente el 10% de pacientes con GW o PAM no tienen ANCA positivos, por lo que su negatividad no descarta completamente estas enfermedades. Los Ac-AMBG por método de ELISA también se solicitan inicialmente de rutina en el SPR. El SGP es la segunda etiología en frecuencia y por la presencia de casos con ambos anticuerpos positivos (Ac-AMBG y ANCA).
Los Ac-AMBG séricos tienen una sensibilidad entre el 64% y el 100% en el SGP dependiendo de las series de casos descriptos. Los pacientes con LES habitualmente tienen diagnóstico previo de la enfermedad y el compromiso pulmonar y renal simultáneo obliga a considerar el diagnóstico de SPR. La HAD puede ser la primera manifestación de la enfermedad en alrededor del 10% de los casos. Cursan con anticuerpos antinucleares positivos, anticuerpos anti-DNA en títulos altos y fracciones C3 y C4 disminuida. El síndrome antifosfolípido es raramente causa de HAD por microtrombosis con o sin capilaritis, y los anticuerpos deben determinarse para descartar su papel patogénico, sobre todo en pacientes con LES.
El objetivo del tratamiento es disminuir la mortalidad por HAD e intentar impedir la pérdida irreversible de la función renal. Comprende una primera etapa de inducción con mayor inmunosupresión para controlar la enfermedad activa, seguida por una segunda etapa con menor inmunosupresión para mantener la remisión y minimizar los efectos adversos. En los pacientes con SPR por vasculitis asociadas a ANCA el inicio del tratamiento debe ser precoz frecuentemente aún antes de la confirmación histológica. Es importante diferenciar los pacientes que presentan una forma grave de la enfermedad. Según el EUVAS (European Vasculitis Study Group) pertenecen a este grupo los que tienen creatinina superior a 5.7 mg/ dl, hemorragia alveolar difusa y/o compromiso orgánico que amenaza la vida. El tratamiento inicial consiste en administrar metilprednisolona endovenosa 1000 mg/día durante 3 a 5 días, continuar con meprednisona vía oral 1 mg/kg/día durante el primer mes y luego disminución progresiva de la dosis en los tres a cuatro meses siguientes.
Los corticoides deben asociarse con inmuno-supresores, siendo la ciclofosfamida la droga de elección. La dosis recomendada es de 0.5-1 gr/m2sc, administrada mensualmente en pulsos endovenosos o de 1-2 mg/kg/ día por vía oral. La utilización de ciclofosfamida está avalada por un estudio que analizó el tratamiento y pronóstico de 158 pacientes con formas generalizadas de GW. El tratamiento consistió en prednisona por 6-9 meses asociada con ciclofosfamida 1 año por vía oral. Se concluyó que el curso de la GW mejoró significativamente con este tratamiento a pesar de la morbilidad y recaídas frecuentes85. La dosis de ciclofosfamida debe ajustarse en los pacientes con insuficiencia renal severa. Cuando se administra por vía IV se recomiendan 500 mg/m2sc y cuando se utiliza la vía oral la dosis se reduce a la mitad. Los pacientes que requieren hemodiálisis deben recibir un suplemento de la mitad de la dosis por vía oral, posterior a la diálisis. Se debe mantener un recuento de leucocitos superior a 4.000/mm3 y continuar con profilaxis con trimetoprima sulfametoxazol para Pneumocystis jiroveccii luego de suspender la ciclofosfamida hasta tener un recuento de linfocitos CD4 mayor a 250/mm3.
Para evaluar la forma de administración de ciclofosfamida, se realizó un meta-análisis con 3 estudios controlados (143 pacientes) y 11 estudios no aleatorizados (202 pacientes). Compararon pulsos endovenosos, con la vía oral, evaluando remisión, recaídas y efectos tóxicos. Los pulsos endovenosos son menos tóxicos e igual de eficaces en inducir remisión que la vía oral, posiblemente con mayor frecuencia de recaídas. Un estudio prospectivo, aleatorizado, con gran número de enfermos, es necesario para definir claramente la diferencia entre pulsos i.v. y tratamiento por vía oral con ciclofosfamida.
Podemos afirmar que los pacientes con síndrome de Goodpasture e insuficiencia renal aguda severa deben ser tratados en forma urgente con inmunosupresores y recambio plasmático con el objetivo de aumentar la posibilidad de recuperación renal. En estos casos, los que requieren diálisis, muy probablemente no la recuperen. Soluciones de albúmina al 5% a una velocidad de infusión entre 80 y 90 cm3/min. Los que tienen hemorragia alveolar y/o biopsia renal reciente deben recibir plasma fresco a una velocidad de infusión entre 45-60 cm3/ min. Inmunosupresores metilprednisolona 15-30 mg/kg (máximo 1000 mg/dosis) por tres días, seguido de prednisona 1 mg/kg/día (máximo 60-80 mg/día) y ciclofosfamida 2mg/kg/día vía oral. Con ajuste de dosis en mayores de 60 años y en insuficiencia renal. La duración óptima del tratamiento es desconocida, se sugiere que luego de haber inducido la remisión se debe mantener la misma por seis a nueve meses con bajas dosis de prednisona y azatioprina. La plasmaféresis se suspende si el paciente mejora y/o si disminuye el título de Ac- AMBG, habitualmente dos a tres semanas. En los casos en que persiste la HAD y/o aumentan los títulos de anticuerpos se recomienda continuar. Los Ac-AMBG deben ser medidos periódicamente, una vez por semana durante la plasmaféresis y luego cada dos semanas hasta obtener dos resultados negativos. Si el título persiste elevado se debe continuar también con ciclofosfamida.
El SPR en el lupus eritematoso sistémico tiene elevada mortalidad y requiere tratamiento inmunosupresor urgente con corticoides y ciclofosfamida en dosis similares a las mencionadas anteriormente. El micofenolato mofetil 2000 mg/día y el rituximab 375 mg/m2/semana durante cuatro semanas tienen menor toxicidad y han mostrado ser efectivos en lograr la remisión pero con mayor porcentaje de recaídas.
